Preview

Clostridium difficile инфекции у пациентов детского онкологического стационара: проблемы культивирования анаэробной кишечной флоры и лечения

https://doi.org/10.18527/2500-2236-2021-8-1-10-17

Полный текст:

Аннотация

В последние годы в мире наблюдается рост числа инфекционных заболеваний, вызванных Clostridium difficile со значительным увеличением рецидивов и смертности, в том числе среди онкологических больных – пациентов стационаров. Отмечается также рост резистентности Clostridium difficile к препаратам первой линии терапии, а именно к метронидазолу и ванкомицину, что делает актуальным поиск новых методов лечения и профилактики данной инфекции. Мы проанализировали данные последних лет по методам культивирования Clostridium difficile, связанные с получением чистой культуры Clostridium difficile и других анаэробных энтеропатогенов при энтероколитах у детей с онкопатологией на фоне приема антимикробных препаратов, а также современные подходы к терапии данной инфекции. 

Для цитирования:


Швыдкая М.Г., Джандарова Д.Т., Митрохин С.Д. Clostridium difficile инфекции у пациентов детского онкологического стационара: проблемы культивирования анаэробной кишечной флоры и лечения. Microbiology Independent Research Journal (MIR Journal). 2021;8(1):10-17. https://doi.org/10.18527/2500-2236-2021-8-1-10-17

For citation:


Shvydkaya M.G., Dzhandarova D.T., Mitrokhin S.D. Clostridium difficile infection in pediatric patients of oncological hospital: cultivation of anaerobic intestinal flora and treatment. Microbiology Independent Research Journal (MIR Journal). 2021;8(1):10-17. https://doi.org/10.18527/2500-2236-2021-8-1-10-17

Актуальность проблемы

В последние годы в мире наблюдается рост числа инфекционных заболеваний, а также рецидивов и смертности, вызванных Clostridium difficile (Clostridium difficile infection, CDI), среди онкологических больных, поступающих в стационары [1]. В России повышение актуальности выявления клостридий связано с выявлением случаев тяжелого течения Clostridium difficile (C. difficile) диареи с гемоколитом [2] и отнесением пациентов с иммуносупрессией к группе риска развития тяжелых форм CDI [3]. Заболеваемость CDI среди детей растет [4] и составляет уже 25% [5]. В многопрофильном стационаре в России в 2016 г. частота выявления токсинов C. difficile у детей составила 37.4% [6]. Особенно важную роль штаммы C. difficile играют в развитии диареи у онкологических пациентов [7]. Как известно, CDI развивается прежде всего у лиц из групп высокого риска, с иммунодефицитными состояниями и находящихся в условиях госпитализации или в закрытых учреждениях долгосрочного ухода [8]. Пациенты детского онкологического стационара совмещают в себе несколько факторов риска развития CDI: лейкоз как основное заболевание, лечение иммунодепрессантами и/или цитостатиками и лечение антибиотиками [9].

Для диагностики CDI инфекции рекомендован двухступенчатый подход [10]. Золотым стандартом диагностики является культивирование токсигенных штаммов. Проблемы культивирования анаэробной флоры связаны с ростом резистентности штаммов C. difficile к антибактериальным препаратам [11]. Для постановки теста на чувствительность к антибактериальным препаратам необходимо предварительно получить чистую культуру C. difficile. Совершенствование методов культивирования позволит упростить высев токсигенных штаммов C. difficile и сделать его рутинным и доступным в бактериологической лаборатории.

Большой процент диарей неустановленной этиологии указывает на необходимость усовершенствования лабораторной диагностики данной группы заболеваний [12]. Особенно это актуально для детей, проходящих лечение в онкостационаре, так как лечение сопутствующего заболевания нарушает слизистый слой кишечника и может привести к сепсису [13], а в России не существует протокола выявления условно-патогенной анаэробной кишечной флоры в условиях онкологического стационара. Бактериологический метод позволяет охватить широкий спектр условно-патогенной флоры, являющейся этиологически значимой в структуре диарей у детей в онкологическом стационаре.

В клинических рекомендациях РФ указаны два зарегистрированных препарата для лечения CDI – метронидазол и ванкомицин [10]. Метронидазол предписан для лечения неосложненных форм течения заболевания, в то время как ванкомицин является препаратом выбора для лечения тяжелых форм и рецидивов CDI. Вместе с тем при использовании ванкомицина частота рецидивов CDI выше, чем при лечении фидаксомицином, который в настоящее время не зарегистрирован в РФ [14]. При анализе данных отмечается рост резистентности к препаратам первой линии терапии CDI [11], что делает актуальным вопрос поиска новых методов лечения и профилактики этой инфекции.

Культивирование токсигенных штаммов C. difficile

Выбор диагностических тестов для подтверждения CDI вызывает разногласия из-за наличия разнообразных лабораторных методов, используемых в различных учреждениях, и отсутствия единого стандартного протокола. Различия в чувствительности и специфичности, длительности и стоимости методов диагностики привели к тому, что лаборатории используют разные алгоритмы для подтверждения диагноза CDI. Оптимальный подход в лабораторной диагностике CDI остается открытым вопросом [15].

Европейским обществом по клинической микробиологии и инфекционным болезням (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, ESCMID) рекомендовано использование двухступенчатого алгоритма диагностики антибиотико-ассоциированной диареи [15]. М. А. Сухина с соавторами рекомендуют использование трехступенчатого алгоритма, основанного на использовании иммунологических, бактериологических и молекулярно-биологических методов. Это обеспечивает своевременную постановку диагноза, локальный микробиологический мониторинг и эпидемиологический надзор за C. difficile-ассоциированной инфекцией [16]. При этом культивирование токсигенных штаммов в диагностических целях рекомендовано в спорных случаях, когда остальные тесты показывают противоречивые результаты. Таким образом, нет единого подхода в диагностике CDI, и каждая лаборатория должна проводить оценку и определять необходимый многоэтапный алгоритм, подходящий для конкретной популяции пациентов [15]. К сожалению, в рутинной практике в России это затруднительно из-за недостатка финансирования и нехватки оборудования, поэтому зачастую используется один метод, что значительно снижает результативность.

Культуральный метод характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью и в сочетании с другими методиками позволяет определять резистентность к антибактериальным препаратам. Его применение затрудняется необходимостью использования специального оборудования, однако совсем отказаться от этого метода не представляется возможным [10]. Для того чтобы назначать адекватную и эффективную терапию клостридиальной инфекции, необходимо достоверно идентифицировать вид выделенного возбудителя и получить антибиотикограмму, поскольку разные виды Clostridium значительно различаются по своей чувствительности к антимикробным препаратам [17]. Все это выдвигает на первый план необходимость модификации и упрощения методики культивирования.

Предварительная обработка нативного материала способствует получению спор и инактивации сопутствующей флоры. Так, при использовании метода теплового шока для нативных фекалий в материале остаются только споры и исключается рост сопутствующей микрофлоры [18]. Однако наилучшие результаты были достигнуты при последующем внесении обработанных таким методом образцов в накопительный бульон. В то же время предварительная обработка материала методом алкогольного шока показала наивысший процент получения чистой культуры при непосредственном высеве на селективный агар без предварительного внесения в накопительный бульон [19]. Использование селективных сред, основанных на цефокситине и циклосерине, сдерживает рост других видов Clostridium [18]. А обогащение среды сердечно-мозговым бульоном с добавлением 0.5% дрожжевого экстракта, 0.1% l-цистеина, циклосерин-цефокситина и 0.1% таурохолата натрия с последующим культивированием на агаре, содержащем 7% дефибринированной лошадиной сыворотки и 0.1% таурохолата, обеспечивает более чувствительную и селективную комбинацию для обнаружения низкой концентрации C. difficile в образцах [20]. Самыми чувствительными и удобными в использовании считаются хромогенные циклосерин-цефокситиновые среды. Однако на данный момент не существует метода культивирования, дающего стопроцентную высеваемость.

Описаны алгоритмы для сокращения многоэтапного процесса культивирования. Так, использование ChromID C. difficile агара (CDIF, bioMérieux, Франция), диска PRO (PRO disc K1532B, Key Scientific Products, США) для необработанных образцов стула в сочетании с окрашиванием по Граму, позволяет изолировать и идентифицировать штаммы C. difficile в 98.3% случаев [21]. Среды накопления можно комбинировать с другими методами, так как повышение бактериальной концентрации увеличивает чувствительность глутаматдегидрогеназного теста [16]. Использование накопительного бульона перед проведением непрямой реакции нейтрализации цитотоксина приводит к повышению чувствительности обнаружения токсигенных штаммов C. difficile [22].

C. difficile обнаруживается также в стуле детей с диа­реей, вызванной другими патогенами [23]. В структуре диарей в детском онкологическом стационаре этиологическим фактором диареи могут быть не только токсигенные штаммы C. difficile, но и другие анаэробные микроорганизмы, которые способны вызывать инфекционный процесс различной локализации [24]. Известно, что анаэробные микроорганизмы могут вызывать тяжелые госпитальные инфекции. Особенно это актуально для детей с иммуносупрессией, так как флора из желудочно-кишечного тракта может проникать в кровоток через нарушенные кишечные барьеры вследствие лечения основного заболевания, при этом микробная транслокация из кишечника может привести к системному заболеванию [25].

Обращает на себя внимает тот факт, что проблема дисбиоза при злокачественных новообразованиях недостаточно изучена – исследуемые популяции неоднородны и, кроме того, методология исследования неоднозначна. Более того, лишь несколько исследований были посвящены микробиологическим и клиническим изменениям микрофлоры у детей с онкологическими заболеваниями [25].

Спектр анаэробной кишечной флоры для пациентов детского онкологического стационара в России остается малоизученным. В последние годы в мировой литературе описаны случаи диареи, этиологическим фактором которых выступают такие анаэробные микроорганизмы, как Bacteroides sp. [26], Clostridium perfringens [27], Clostridium butyricum [28]. Camorlinga et al. [29] показали, что нетоксигенные штаммы C. difficile могут обладать цитотоксичностью. При этом в лаборатории для диагностики каждой нозологии необходимо использовать специфичные среды или тест-системы. Проблема современной диагностики CDI состоит в том, что в настоящее время методы культивирования не позволяют в рутинной практике высевать любую анаэробную условно-патогенную кишечную флору с помощью одной универсальной методики. В онкологическом стационаре каждый пациент до начала терапии основного заболевания проходит скрининговые тесты на ряд инфекций, в том числе на CDI, но при этом остается без внимания другая анаэробная флора. Наличие в кишечнике анаэробной условно-патогенной флоры в условиях детского стационара может привести к инфицированию других пациентов с иммуносупрессией, что в свою очередь может вызвать тяжелые последствия.

Новые методы лечения CDI

Терапия CD-инфекции в детской онкологии представляет собой классический подход – использование антибиотиков, таких как метронидазол и ванкомицин [30]. Указанные антибиотики зарегистрированы в России для лечения CDI и рекомендованы национальной ассоциацией специалистов по контролю инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи [10]. Однако появление штаммов C. difficile, резистентных к названным антибиотикам, требует поиска новых подходов к лечению данной нозологии. Например, для лечения CDI, в том числе у детей, используется препарат узкого спектра действия фидаксомицин – антибиотик класса макролидов [31]. Однако в настоящее время этот препарат не зарегистрирован в РФ.

В дополнение к стандартным методам лечения существует несколько альтернативных и нетрадиционных антимикробных препаратов для лечения CDI, находящихся на различных этапах тестирования. К ним относятся следующие:

  • тейкопланин, антибиотик класса гликопептидов, снижает частоту рецидивов по сравнению с ванкомицином [32];
  • тигециклин, потенциальный антибиотик для лечения CDI, особенно в тяжелых случаях [33];
  • ридинилазол, антибактериальный препарат, обладает не меньшей эффективностью, чем ванкомицин, показывает хорошие результаты при лечении начальной стадии CDI и обеспечивает устойчивый эффект за счет уменьшения рецидивов заболевания [34];
  • рамопланин, противомикробный липогликопептид, проходящий 2-ю фазу испытаний для лечения CDI;
  • рибаксамаза (SYN-004), β-лактамаза, может предотвратить инфекцию, вызванную C. difficile, у пациентов, получающих внутривенное введение β-лактамных антибиотиков, не нарушая кишечного микробиома [35].

Однако данные клинических испытаний по эффективности перечисленных препаратов противоречивы, и пока эти препараты могут рассматриваться как дополнение к основному традиционному лечению CDI [36, 37, 38].

Известны препараты, успешно прошедшие клинические испытания фазы 2, но не показавшие значительных результатов в 3-й фазе. Так, суротомицин, липопептидный антибиотик, продемонстрировал хорошую эффективность, но не показал превосходства по сравнению с ванкомицином при лечении CDI [39]. Кадазолид, оксазолидинон-фторхинолон, продемонстрировавший хорошую активность против C. difficile, по результатам последнего исследования также не показал лучшей эффективности по сравнению с ванкомицином [40]. Возможно, это в большей степени связано с несовершенным дизайном исследования, чем с неэффективностью самих препаратов. Однако данное исследование подтверждает, что положительные результаты промежуточных исследований не всегда совпадают с конечным результатом.

Подход в лечении «без антибиотиков» включает в себя понимание механизмов взаимодействия штаммов и токсинов C. difficile с микробиотой и иммунной системой человека. Подавление образования спор – одно из направлений, вызывающих интерес в качестве терапевтической стратегии для CDI. Howerton et al. продемонстрировали, что аналог соли желчных кислот CamSA ингибирует прорастание спор C. difficile у мышей [41]. Однако еще предстоит выяснить, можно ли использовать CamSA в качестве действенного средства против спор в лечении человека. Использование другого аналога желчных кислот – этаверина, одобренного в европейских странах, – в широкой терапевтической практике ограничено, поскольку механизм его действия направлен на связывание TcdB токсина C. difficile, а не TcdА [42] и не на споруляцию. Применение непосредственно солей желчных кислот, таких как таурохолат, толевамер, холестирамины и колестипол, рекомендуется для лечения CDI, но следует учитывать, что механизмы их взаимодействия со штаммами C. difficile и влияние на микробиом в целом изучены недостаточно. Известны исследования, продемонстрировавшие проблемы использования солей желчных кислот в терапевтической практике [43]. Результаты исследования Ueda et al. [44] показали, что производные тетрамовой кислоты, продуцируемые Ps. aeruginosa, проявляют высокую активность против C. difficile. Но данное наблюдение не было подтверждено клинически и требует дальнейших исследований. Причина неудачи может состоять в недостаточной изученности микробиома, его изменений и взаимодействии микроорганизмов при развитии той или иной инфекции.

Одним из ведущих методов терапии при неосложненных формах CDI является использование пробиотиков, таких как Saccharomyces boulardii [7], но для пациентов с иммуносупрессией препараты, содержащие живые микроорганизмы, имеют противопоказания. Вследствие этого использование трансплантации фекалий (кишечное введение донорской флоры, полученной из фекалий), а также бактериофагов [45] в условиях детского онкологического стационара ограничено. По той же причине не подходит использование нетоксигенных штаммов C. difficile для профилактики или лечения CDI. Данный подход сопряжен также с риском горизонтального переноса генов из локуса патогенности бактерий и превращения нетоксигенных штаммов C. difficile в токсикогенные [46].

Ряд исследователей предлагают внутривенное использование иммуноглобулинов, моноклональных антител, а также вакцинацию в целях профилактики и снижения риска развития CDI, но достаточные данные для рекомендации перечисленных методов при лечении CDI у детей, проходящих лечение в онкологическом стационаре, в настоящее время отсутствуют [47].

К многообещающим препаратам, которые требуют дальнейшего изучения в качестве вариантов лечения CDI, относятся:

  • ауранофин, эффективен против C. difficile M7404 in vitro и может стать идеальным терапевтическим препаратом для лечения CDI [48];
  • ингибитор GyrB, DS-2969b, показавший активность против C. difficile in vitro и in vivo, не нарушает микробиом, характеризуется низкой частотой возникновения резистентности [49];
  • антибиотики класса ацилдепсипептидов, механизм их действия изучен еще недостаточно [50];
  • родомиртон, биоактивное соединение, полученное из листьев мирта розового (Rhodomyrtus tomentosa), вызывает лизис вегетативных клеток C. difficile и предотвращает разрастание спор более эффективно, чем ванкомицин [51];
  • эбселен, обладает бактерицидной активностью в отношении C. difficile, ингибирует выработку токсинов и споруляцию [52].

По сравнению с классическими методами лечения CDI упомянутые новые препараты имеют ряд преимуществ, однако, поскольку они находятся на ранней стадии разработки, до завершения клинических испытаний нельзя сделать окончательных выводов.

Таким образом, микробиологический метод до сих пор остается актуальным в детской онкологии, хотя и не ведущим методом диагностики CDI. Основными приоритетами в поиске новых препаратов для лечения и профилактики CDI являются быстрое действие, низкая частота рецидивов, сохранение кишечного микробиома, отсутствие резистентности к действующему веществу штаммов C. difficile. Дети в онкологическом стационаре представляют собой популяцию, требующую особого подхода в лечении CDI. На сегодняшний день эффективный алгоритм лечения CD-инфекции в условиях детского онкологического стационара не разработан.

Список литературы

1. Delgado A, Reveles IA, Cabello FT, Reveles KR. Poorer outcomes among cancer patients diagnosed with Clostridium difficile infections in United States community hospitals. BMC Infect Dis 2017; 7(448), 1-7. doi: 10.1186/s12879-017-2553-z.

2. Молочкова ОВ, Ковалев ОБ, Россина АЛ, Шамшева ОВ, Корсунский АА, Кащенко ОА и др. Клинико-этиологическая характеристика Оки у госпитализированных детей города Москвы в 2015-2017 гг. Детские инфекции 2018; 17(3), 27-33. doi: 10.22627/2072-8107-2018-17-3-27-33.

3. Кокина КЮ, Малиновская ЮО, Сидоренко АБ, Мойсюк ЯГ. Тяжелое течение инфекции Clostridium difficile после трансплантации печени и почки. Трансплантология 2019; 11(4), 320-9. doi: 10.23873/2074-0506-2019-11-4-320-329.

4. Pant C, Deshpande A, Gilroy R, Olyaee M, Donskey CJ. Rising incidence of Clostridium difficile related discharges among hospitalized children in the United States. Infect Control Hosp Epidemiol 2016; 37(1), 104-6. doi: 10.1017/ice.2015.234.

5. Ахмедова ИМ, Камилова АТ, Геллер СИ, Дустмухамедова ДХ, Султанходжаева ШС. Характеристика Clostridium difficile ассоциированной диареи у детей раннего возраста. Сборник тезисов Всероссийского конгресса «Боткинские чтения». Под ред. Мазурова В. И., Трофимова Е. А. 2018; 29-30.

6. Боронина ЛГ, Саматова ЕВ, Блинова СМ, Кукушкина МП, Устюгова СС, Панова СА. Лабораторная диагностика инфекции, вызванной Clostridium difficile у детей в многопрофильном стационаре. Поликлиника 2016; 4(1), 17-20.

7. Захарова ИН, Бережная ИВ, Зайденварг ГЕ, Плац-Колдобенко АН, Дараган АЮ. Что нового в диагностике и лечении антибиотикоассоциированных диарей у детей? Consilium Medicum. Педиатрия (Прил.) 2016; 2, 52-9.

8. Marsh JW, Arora R, Schlackman JL, Shutt KA. Association of relapse of Clostridium difficile disease with BI/NAPl/027. Journal Clinical Microbiology 2012; 50(12), 4078-82. doi: 10.1128/JCM.02291-12.

9. Predrag S, Kuijper EJ, Nikola S, Vendrik KEW, Niko R. Recurrent community-acquired Clostridium(Clostridioides)difficile infection in Serbianchildren. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2020; 39(3), 509-16. doi: 10.1007/s10096-019-03751-4.

10. Шелыгин ЮА, Алёшкин ВА, Сухина МА, Миронов АЮ, Брико НИ, Козлов РС и др. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике Сlostridium difficile-ассоциированной диареи (CDI). Москва: Изд-во «Ремедиум Приволжье», 2019. 32 с.

11. Banawas SS. Clostridium difficile Infections: A Global Overview of Drug Sensitivity and Resistance Mechanisms. Biomed Res Int 2018; 8414257. doi: 10.1155/2018/8414257.

12. Грижевская АН, Островская ОС, Ляховская НВ, Хныков АМ. Структура госпитализированных острых кишенчных инфекций в 2015-2016 гг. В сборнике: Достижения фундаментальной клинической медицины и фармации. Материалы 72-й научной сессии сотрудников университета. Витебский государственный медицинский университет, 2017; 76-8.

13. Montassier E, Al-Ghalith GA, Ward T, Corvec S, Gastinne T, Potel G, et al. Pretreatment gut microbiome predicts chemotherapy-related bloodstream infection. Genome Medicine 2016; 8(1), 49. doi: 10.1186/s13073-016-0301-4.

14. Peng Z, Ling L, Stratton CW, Li C, Polage CR, Wu B, Tang YW. Advances in the diagnosis and treatment of Clostridium difficile infections. Emerg Microbes Infect 2018; 7(1), 15. doi: 10.1038/s41426-017-0019-4.

15. Stofkova Z, Novakova E, Sadloňová V. New Approaches to Diagnostics of C. Difficile Infection. Acta Medica Martiniana 2020; 20(1), 18-26. doi: 10.2478/acm2020-0003.

16. Сухина МА, Образцов ИВ, Михалевская ВИ, Ачкасов СИ, Сафин АЛ, Шелыгин ЮА. Алгоритм лабораторной диагностики Clostridium difficileассоциированной диареи. Журн микробиол 2018; 2, 45-53.

17. Шильникова ИИ, Дьякова СА, Кулага ЕВ, Соколова ЕН, Терещенко ИВ, Дмитриева НВ. Идентификация и чувствительность к антибиотикам клостридий, включая Clostridium difficile, выделенных при инфекционных осложнениях у онкологических больных. Клиническая лабораторная диагностика 2016; 61(7), 439-44. doi: 10.18821/0869-2084-2016-61-7-439-444.

18. UK Standards for Microbiology Investigations. Issued by the Standards Unit, Public Health England. Bacteriology 2018; 10(1.7), 1-24.

19. Lund BM, Peck MW. A Possible Route for Foodborne Transmission of Clostridium difficile. Foodborne pathogens and disease 2015; 12(3), 177-82. doi: 10.1089/fpd.2014.1842.

20. Dharmasena M, Jiang X. Improving culture media for the isolation of Clostridium difficile from compost. Anaerobe 2018; 51, 1-7. doi: 10.1016/j.anaerobe.2018.03.002.

21. Park KS, Ki CS, Lee NY. Isolation and Identification of Clostridium difficile Using ChromID C. difficile Medium Combined With Gram Staining and PRO Disc Testing: A Proposal for a Simple Culture Process. Ann Lab Med 2015; 35(4), 404-9. doi: 10.3343/alm.2015.35.4.404.

22. Alfa MJ, Olson N. Fecal specimens for Clostridium difficile Diagnostic Testing are Stable for up to 72 hours at 4°C. J Med Microb Diagn 2014; 3(2), 1-3. doi: 10.4172/2161-0703.1000140.

23. Lees EA, Miyajima F, Pirmohamed M, Carrol ED. The role of Clostridium difficile in the paediatric and neonatal gut — a narrative review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2016; 35, 1047-57. doi: 10.1007/s10096-016-2639-3.

24. Терещенко ИВ, Григорьевская ЗВ, Петухова ИН, Багирова НС, Винникова ВД, Вершинская ВА, Дмитриева НВ. Инфекционные осложнения, вызванные неспорообразующими анаэробными микроорганизмами, у онкологических больных. Актуальность проблемы. Сибирский онкологический журнал 2020; 19(4), 146-51. doi: 10.21294/1814-4861-2020-19-4-146-151.

25. Castagnola E, Ruberto E, Guarino A. Gastrointestinal and liver infections in children undergoing antineoplastic chemotherapy in the years 2000. World J Gastroenterol 2016; 22(25), 5853-66. doi: 10.3748/wjg.v22.i25.5853.

26. Wick EC, Sears CL. Bacteroides spp. and diarrhea. Current Opinion in Infectious Diseases 2010; 23(5), 470-74 doi: 10.1097/QCO.0b013e32833da1eb.

27. Azimirad M, Gholami F, Yadegar A, Knight DR, Shamloei S, Aghdaei HA, Zali MR. Prevalence and characterization of Clostridium perfringens toxinotypes among patients with antibioticassociated diarrhea in Iran. Sci Rep 2019; 9, 7792. doi: 10.1038/s41598-019-44281-5.

28. Cassir N, Benamar S, La Scola B. Clostridium butyricum: from beneficial to a new emerging pathogen. Clinical Microbiology and Infection 2016; 22(1), 37-45. doi: 10.1016/j.cmi.2015.10.014.

29. Camorlinga M, Sanchez-Rojas M, Torres J, RomoCastillo M. Phenotypic Characterization of Nontoxigenic Clostridioides difficile Strains Isolated From Patients in Mexico. Frontiers in Microbiology 2019; 10(84), 1-10. doi: 10.3389/fmicb.2019.00084.

30. McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, Bakken JS, Carroll KC, Coffin SE, et al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults and Children: 2017 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clin Infect Dis 2018; 66(7), 987-94. doi: 10.1093/cid/ciy149.

31. FDA Approves Merck’s DIFICID (fidaxomicin) to Treat Clostridioides difficile in Children Aged 6 Months and Older [news release]. Available: https://www.businesswire.com/news/home/20200127005296/en/FDA-Approves-Merck

32. Popovic N, Korac M, Nesic Z, Milosevic B, Urosevic A, Jevtovic D, et al. Oral teicoplanin versus oral vancomycin for the treatment of severe Clostridium difficile infection: a prospective observational study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2018; 37(4), 745-54. doi: 10.1007/s10096-017-3169-3.

33. Kechagias KS, Chorepsima S, Triarides NA, Falagas ME. Tigecycline for the treatment of patients with Clostridium difficile infection: an update of the clinical evidence. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2020; 39, 1053-8. doi: 10.1007/s10096-019-03756-z.

34. Vickers RJ, Tillotson GS, Nathan R, Hazan S, Pullman J, Lucasti C, et al. Efficacy and safety of ridinilazole compared with vancomycin for the treatment of Clostridium difficile infection: a phase 2, randomised, double-blind, active-controlled, noninferiority study. Lancet Infect Dis 2017; 17(7), 735-44. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30235-9.

35. Kokai-Kun JF, Roberts T, Coughlin O, Le C, Whalen H, Stevenson R, et al. Use of ribaxamase (SYN-004), a β-lactamase, to prevent Clostridium difficile infection in β-lactam-treated patients: a doubleblind, phase 2b, randomised placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis 2019; 19(5), 487-96. doi: 10.1016/S1473-3099(18)30731-X.

36. Hesari NR. Clostridium difficile treatment. 2018. Available: https://www.hcplive.com/view/exploringnonconventional-antimicrobial-alternate-therapiesin-clostridium-difficile-treatment

37. Решетько ОВ, Якимова ЮН. Инновационные антибиотики для системного применения. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2015; 17(4), 272-85.

38. Fehér C, Soriano A, Mensa J. A Review of Experimental and Off-Label Therapies for Clostridium difficile Infection. Infect Dis Ther 2017; 6(1), 1-35. doi: 10.1007/s40121-016-0140-z.

39. Petrosillo N, Granata G, Cataldo MA. Novel Antimicrobials for the Treatment of Clostridium difficile Infection. Front Med 2018; 5(96), 1-16. doi: 10.3389/fmed.2018.00096.

40. Gerding DN, Cornely OA,Grill S,Kracker H, Marrast AC, Nord CE, et al. Cadazolid for the treatment of Clostridium difficile infection: results of two double-blind, placebo-controlled, noninferiority, randomised phase 3 trials. Lancet 2019; 19(3), 265-74. doi: 10.1016/S1473-3099(18)30614-5.

41. Howerton A, Patra M, Abel-Santos E. A new strategy for the prevention of Clostridium difficile infection. J Infect Dis 2013; 207(10), 1498-504. doi: 10.1093/infdis/jit068.

42. Tam J, Icho S, Utama E, Orrell KE, Gómez-Biagi RF, Theriot CM, et al. Intestinal bile acids directly modulate the structure and function of C. difficile TcdB toxin. Proceedings of the National Academy of Sciences 2020; 17(12), 6792-800. doi: 10.1073/pnas.1916965117.

43. Dubois T, Tremblay YDN,Hamiot A, MartinVerstraete I, Deschamps J, Monot M, et al. A microbiota-generated bile salt induces biofilm formation in Clostridium difficile. npj Biofilms Microbiomes 2019; 5(14), 1-12. doi: 10.1038/s41522-019-0087-4.

44. Ueda C, Tateda K, Horikawa M, Kimura S, Ishii Y, Nomura K, et al. Anti-Clostridium difficile Potential of Tetramic Acid Derivatives from Pseudomonas aeruginosa Quorum-Sensing Autoinducers. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2010; 54(2), 683-8. doi: 10.1128/AAC.00702-09.

45. Freige C, McCormack S. Bacteriophage Therapy for Treatment of Clostridioides difficile: Clinical Effectiveness and Guidelines. Ottawa: CADTH; 2019. (CADTH rapid response report: reference list).

46. Brouwer MS, Roberts AP, Hussain H, Williams RJ, Allan E, Mullany P. Horizontal gene transfer converts non-toxigenic Clostridium difficile strains into toxin producers. Nat Commun 2013; 4(2601), 1-6. doi: 10.1038/ncomms3601.

47. Diorio C, Robinson PD, Ammann RA, Castagnola E, Erickson K, Esbenshade A. Guideline for the Management of Clostridium Difficile Infection in Children and Adolescents With Cancer and Transplantation Recipients. J Clin Oncol 2018; 36(31), 3162-71. doi: 10.1200/JCO.18.00407.

48. Roder C, Athan E. In Vitro Investigation of Auranofin as a Treatment for Clostridium difficile Infection. Drugs in R&D 2020; 20(3), 209-16. doi: 10.1007/s40268-020-00306-3.

49. Mathur T, Barman TK, Kumar M, Singh D, Kumar R, Khera MK, et al. In Vitro and In Vivo Activities of DS2969b, a Novel GyrB Inhibitor, against Clostridium difficile. Antimicrob Agents Chemother 2018; 62(4), e02157-17. doi: 10.1128/AAC.02157-17.

50. Gil F, Paredes-Sabja D. Acyldepsipeptide antibiotics as a potential therapeutic agent against Clostridium difficile recurrent infections. Future Microbiology 2016; 11(9), 1179-89. doi: 10.2217/fmb-2016-0064.

51. Srisuwan S, Mackin KE, Hocking D, Lyras D, Bennett-Wood V, Voravuthikunchai SP, RobinsBrowne RM. Antibacterial activity of rhodomyrtone on Clostridium difficile vegetative cells and spores in vitro. Int J Antimicrob Agents 2018; 52(5), 724-9. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2018.08.014.

52. Marreddy RKR, Olaitan AO, May JN, Dong M, Hurdle JG. Ebselen Exhibits Antimicrobial Activity Against Clostridioides difficile By Disrupting Redox Associated Metabolism. bioRxiv 2020; 07(27), 224337. doi: 10.1101/2020.07.27.224337.


Об авторах

М. Г. Швыдкая
Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского
Россия

Швыдкая Мария Геннадьевна 

10, ул. Адмирала Макарова, Москва, 125212



Д. Т. Джандарова
Диагностический клинический центр № 1
Россия

29, к. 2, ул. Миклухо-Маклая, Москва, 117485



С. Д. Митрохин
Городская клиническая больница № 67 им. Л. А. Ворохобова
Россия

2/44, ул. Саляма Адиля, Москва, 123423



Для цитирования:


Швыдкая М.Г., Джандарова Д.Т., Митрохин С.Д. Clostridium difficile инфекции у пациентов детского онкологического стационара: проблемы культивирования анаэробной кишечной флоры и лечения. Microbiology Independent Research Journal (MIR Journal). 2021;8(1):10-17. https://doi.org/10.18527/2500-2236-2021-8-1-10-17

For citation:


Shvydkaya M.G., Dzhandarova D.T., Mitrokhin S.D. Clostridium difficile infection in pediatric patients of oncological hospital: cultivation of anaerobic intestinal flora and treatment. Microbiology Independent Research Journal (MIR Journal). 2021;8(1):10-17. https://doi.org/10.18527/2500-2236-2021-8-1-10-17

Просмотров: 363


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2500-2236 (Online)